A STAR-BBTE Intézet kutatója, a Cambridge-i Egyetem Molekuláris Informatikai Központjának munkatársa, Andreas Bender is részt vett abban a kutatásban, amely a mesterséges intelligencia (MI) aktív közreműködésével olyan új, kis molekulájú vegyületek tervezésére vállalkozott, amelyek képesek kapcsolódni az adenozin A2A receptorhoz, illetve gátolni annak működését. A zömében az Nxera Pharma biotechnológiai és gyógyszerfejlesztő vállalat cambridge-i kutatóközpontjának munkatársai által végzett kutatás eredményei több mint ígéretesek, legalább három olyan vegyületet sikerült megtervezni, amely nemcsak sikeresen kapcsolódott a célreceptorhoz, de már nagyon alacsony koncentrációban is gátolta annak működését. A kutatás eredményeit a Nature Communications közölte.
Az A2A receptor egy sejtfelszíni fehérje, amely a mozgásszabályozásban, a gyulladáscsökkentésben, valamint az immunrendszer működésében játszik fontos szerepet. Bár a receptor csökkenti a gyulladást és szabályozza a mozgást, bizonyos betegségekben túlzottan gátolja a dopamin hatását vagy az immunsejtek működését. Blokkolásával javítható a mozgáskoordináció a Parkinson-kór esetében, vagy fokozható az immunválasz a daganatos sejtek ellen. Ha sikerül olyan vegyületeket találni, amelyek befolyásolják e receptor működését, akkor ezekből új gyógyszerek fejleszthetők. Ugyanakkor a hagyományos gyógyszerfejlesztés során gyakran akár milliós nagyságrendű molekulalistát szükséges átvizsgálni újabb működőképes változatok fölleléséhez. Ez a folyamat lassú, költséges, és nem ritkán torkollik zsákutcába.
A mesterséges intelligencia segítséget nyújthat abban, hogy a kutatók csak a legígéretesebb molekulákra összpontosítsanak. Sőt, a generatív mesterséges intelligencia nemcsak válogatni tud a meglévő molekulák közül, hanem új, jó eséllyel hatásos molekulákat is képes „kitalálni”. A kutatás első fázisában a kémiai nyelvi modellt (chemical language model, CLM) alkalmazták, amely megtanulja, hogyan néznek ki a jó molekulák, és új változatokat is javasol. Ezt egészítették ki egy döntéshozó algoritmussal, egyfajta jutalmazórendszerrel, amely segít kiválasztani a legígéretesebb jelölteket, azokat, amelyek a legjobban illeszkednek az adenozin A2A célreceptorhoz. Ez úgynevezett megerősítéses tanulás (reinforcement learning) segítségével történt, amely során az MI mind jobb és jobb megoldásokat sajátít el.
A kutatás egyik nóvuma az volt, hogy a kis méretű molekulákat kizárólag az A2A receptor térszerkezetéhez igazodva tervezte a mesterséges intelligencia, anélkül, hogy ismert volna már kipróbált, működőképes vegyülettípusokat. Az MI által tervezett molekulák között voltak teljesen új kémiai szerkezetű vegyületek is, amelyek nem szerepelnek semmilyen kereskedelmi adatbázisban. Utóbbiakat laboratóriumi körülmények között is tesztelték: 88%-uk, azaz 9-ből 8 vegyület sikeresen kapcsolódott a célreceptorhoz, és ezeknek majdnem fele, azaz 3 nemcsak sikeresen kapcsolódott, hanem már nagyon alacsony koncentrációban is gátolta a receptor működését. Ez rendkívül jó aránynak tekinthető, hiszen már számtalan, az adenozin A2A receptorhoz kapcsolódó molekulát felfedeztek, így egyre nehezebb újakat találni. A két legerősebben kapcsolódó vegyületet kristályosítani is sikerült a receptorral együtt, így a kutatók pontos képet alkothattak arról, hogyan illeszkednek a célfehérjéhez.
Fontos hangsúlyozni, hogy bár a kutatás során mesterséges intelligenciát alkalmaztak, a folyamat még nem teljesen automatizált. A legígéretesebb molekulák kiválasztása és a végső döntések meghozatala továbbra is szakértői beavatkozást igényel. Ugyanakkor a folyamat ezzel együtt is sokkal gyorsabb és hatékonyabb, mint a hagyományos módszerek. Az MI által tervezett molekulák gyakran jobban illeszkednek a célfehérjéhez, mint a kereskedelmi könyvtárakban elérhető molekulák. Ez azt jelenti, hogy a gépi tanulással tervezett vegyületek között jóval nagyobb eséllyel találunk gyógyszerjelöltként használható molekulákat. A kutatók a rendszer értékelő moduljának javításában látják a legnagyobb kihívást, hiszen így nemcsak azt tudnák előre jelezni, hogy egy molekula képes-e kapcsolódni a célfehérjéhez, hanem azt is, hogy a vegyület mennyire lesz hatékony, stabil, gyógyszeripari felhasználásra alkalmas.
(A kép illusztráció. Forrás: https://bernardmarr.com/how-generative-ai-is-accelerating-drug-discovery/)
[*] Morgan Thomas, Pierre G. Matricon, Robert J. Gillespie et al.: Identification of nanomolar adenosine A2A receptor ligands using reinforcement learning and structure-based drug design. Nature Communication 16, 5485 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60629-0